Em um mundo pós-apocalíptico, a humanidade é forçada a viver nos subterrâneos depois que um vírus mortal é liberado. James Cole, um condenado, é enviado ao passado com o objetivo de reunir informações...
Depois de viajar no tempo de 2043 a 2015, James Cole pede a ajuda da virologista Cassie Railly para localizar um ex-agente da NSA e impedir a disseminação de uma praga.
Jones acredita que um paciente de uma instituição psiquiátrica é o principal vínculo com o Exército dos 12 Macacos e envia Cole a 2015 para investigar.
Cole interroga o colega de Cassie, o Dr. Henri Toussaint, o único além de Jennifer que sabe a localização do vírus.
Cole, Ramse e Jones lutam para salvar a máquina do tempo quando seu santuário é invadido por um grupo ao qual Cole e Ramse já pertenceram.
Jones e Cole estão agindo precipitadamente, o que preocupa Ramse. Cole vai ao ano de 2015 fazer uma investigação.
Preso no tempo, Cole tem que escapar de um 2043 alternativo e se unir a um relutante Aaron para impedir o assassinato de Cassie e restaurar sua linha do tempo.
Cole, Cassie e Aaron embarcam numa jornada complexa para descobrir a conexão da CIA com a Operação Troia. A dedicação de Cassie é desafiada.
Frustrado com o desaparecimento de Cole, Jones e Ramse bolam um plano para obter energia e abastecer a máquina do tempo. Cassie procura Cole em 2015.
Ainda preso em 2017, Cole assiste um comunicado de Cassi na TV sobre a praga. De volta a 2043, Jones descarta as alegações de Foster sobre a cura.
Ramse e Cole continuam discordando sobre a melhor forma de proteger o futuro. Cole volta a 2015 para procurar o médico que desenvolveu o vírus.
Na Tóquio de 1987, acontecem eventos com efeitos devastadores. Antigos amigos se tornam inimigos e um deles parece triunfar, garantindo a disseminação do vírus.
Ferido, Cole vai para 2015, e Cassie e um Jones mais jovem têm que arrumar um jeito de reanimá-lo.
O livre arbítrio e o destino se chocam quando as ações de Cole ameaçam enfraquecer o Exército. Um novo viajante no tempo surge na trama.
Cole e Ramse fazem as pazes enquanto são perseguidos pelo Exército dos 12 Macacos. Em 2043, Deacon assume o controle da máquina do tempo.
Cole e Cassie confrontam Jennifer para impedir a liberação do vírus, mas as consequências de suas ações acabam produzindo problemas em 2044.
Em um momento de trégua, Cole e Cassie viajam para Nova York em 1944 para interceptar uma dupla de Mensageiros que querem assassinar um cientista.
Apesar das suspeitas, Jones envia Ramse para resgatar Cole e Cassie em 1944, e Jennifer ajuda Jones a desvendar o grande plano do Exército dos 12 Macacos.
Em 2016, Cassie e Jennifer tentam localizar uma Primária. Enquanto isso, em 2044, a briga de Cole e Ramse com Deacon se agrava.
Cole e Ramse viajam para a Nova York dos anos 70 para prevenir os Mensageiros de matarem outro Primário, um veterano que pode os levar até a Testemunha.
Fazendo de tudo para evitar um cataclisma quando a máquina do tempo entra em colapso, Cole e o resto da equipe descobrem algo grave sobre Cassie.
Ao perceber que mudar o passado é mais perigoso do que o próprio vírus, Jones envia Cassie em uma missão para impedir a invenção da viagem no tempo.
Em 2016, Jennifer recruta mulheres desequilibradas para combater o Exército dos 12 Macacos. Em 2044, Cassie e Ramse procuram Titã, o misterioso projeto da Testemunha.
Conforme 2044 fica cada vez mais instável, Jones envia a equipe para 1957 para achar um importante cientista, mas Cassie e Ramse partem em outra missão.
Os desastres se acumulam em 2044 e a equipe se encontra em uma guerra civil sem saber se procura a Testemunha ou se volta no tempo para prevenir a anomalia.
A missão de Cassie e Cole em 1957 para tentar conter a anomalia corre perigo enquanto que a busca de Ramse para encontrar Titã e a Testemunha é um desastre.
Quando Cole e Cassie achavam ter encontrado a paz no passado, um pequeno detalhe os coloca em uma perseguição para achar e matar a Testemunha, que tem um novo truque.
Enquanto Cole vasculha o ano 2163 por Cassie, ela planeja sua fuga de Titan. Um viajante do tempo diz a Cole que Jennifer, em 1917, é a chave para tudo.
No ano 1921 em Paris, Jennifer escapa de quatro cavaleiros misteriosos transportando uma caixa. O futuro de seu filho é revelado a Cassie por um aliado em potencial.
A equipe não sabe em quem confiar quando Ramse aparece com Olivia. Um rosto do além revela estar vivo em Titan.
Cole e Ramse viajam para o ano 2007 com informações de que conseguirão matar a Testemunha, mas Ramse está escondendo o jogo de seu irmão.
A equipe se dirige para um leilão de arte em 1989 para obter uma cópia crucial do diário da Testemunha, mas imprevistos podem cancelar a missão.
Cassie e Cole viajam a Nova Jersey, até então uma cidade de mineração nos anos 50, onde encontram Gale, um agente do FBI, e vários membros do Exército dos 12 Macacos.
A equipe embarca em uma missão na esperança de finalmente acabar com a Testemunha, mas acontecimentos chocantes transformam aliados de longa data em inimigos.
Jones e sua equipe continuam a perseguição enquanto Cole e Cassie viajam no tempo para capturar a Testemunha, que pode escolher seu próprio destino.
A história da Testemunha é revelada: no final do século 19, ele não consegue salvar sua alma gêmea, mesmo com suas habilidades de viajar no tempo.
A longa caçada pela Testemunha através do tempo finalmente é concluída enquanto Cole e Cassie tentam proteger seu filho e um plano secreto é revelado.
O conflito final com o exército dos 12 macacos começa quando a Testemunha retorna ao Projeto Splinter.
Os viajantes se deparam com fantasmas do passado quando se encontram manobrando em torno de suas próprias linhas do tempo.
Cassie viaja no tempo para enfrentar uma Olivia mais jovem; Cole ajuda Jennifer a encontrar o significado por trás de sua visão final da Primária.
A equipe Splinter volta no tempo para a fronteira selvagem em busca de uma arma para destruir a Testemunha.
Uma pista para quebrar o ciclo leva Cole e Cassie aos anos 1960. Christopher Lloyd retorna como Zalmon Shaw, um seguidor dedicado da Testemunha.
A equipe se infiltra em uma gala nazista para roubar um artefato conhecido como 'Die Glocke'. Sua operação é desfeita quando a resistência francesa interfere e um hóspede inesperado chega.
Jones envia Hannah de volta no tempo para 2007 em uma missão pessoal que pode ser a chave para tudo.
Tudo muda quando a equipe finalmente sobe os degraus ... e toca a campainha na Idade Média.
O começo do fim, quando Cole e Cassie embarcam em sua missão final.
A batalha final contra a Testemunha enquanto o destino do tempo e da humanidade está em jogo. Todas as peças finalmente se juntam para marcar o fim do começo.
Quando toda a esperança está perdida, Cole deve completar seu ciclo para que seu eu mais jovem um dia chegue ao fim com a resposta.
