Anos depois dos horrores de Raccoon City, Claire e Leon se envolvem em uma conspiração sombria depois que um ataque viral assola a Casa Branca.
Agora em uma ONG no Penamistão, Claire vê desenhos que lembram Raccoon City. Leon segue para a Casa Branca, sem saber que o local está sendo atacado.
Leon e os agentes Jason e Shen May embarcam em uma missão secreta: devem se infiltrar em uma instalação de pesquisa a bordo de um submarino nuclear em Xangai.
Claire descobre uma cena sombria na casa de um dos últimos membros sobreviventes dos Cães Ferozes. Shen May avisa Leon sobre uma conspiração sinistra.
O Secretário de Defesa Wilson ameaça a vida de Claire e exige que ela desista da investigação. Leon e Shen May correm para o laboratório subterrâneo de armas biológicas.
