Tsuna é um jovem e tímido aluno do primeiro ano do ensino médio que é um fracasso nos estudos, além de ser um zero à esquerda em sua vida social e nos esportes. Mas a vida comum de Tsuna vira de cabeç...
Um estranho bebê, Reborn, alegando ser um assassino da máfia se aproxima de Tsunayoshi "Tsuna" Sawada. Para desânimo de Tsuna, ele acaba de ser escolhido para se tornar o próximo chefe vongola.
Desde a chegada de Reborn, Tsuna começa a conhecer pessoas novas e estranhas. Uma dessas pessoas é Hayato Gokudera, um membro da máfia que quer matar Tsuna para se tornar o chefe vongola. Enquanto isso, Tsuna é forçado a ajudar a equipe de vôlei, incluindo seu amigo Takeshi Yamamoto, devido à sua demonstração de força no episódio anterior.
Tsuna agora tem dois subordinados: Gokudera e Yamamoto. Mas as coisas não vão bem e começam a aparecer várias pessoas atrás de Tsuna. Dentre eles, temos Lambo, da família Bovino e Bianchi, a irmã de Gokudera e antiga parceira de Reborn!
Tsuna descobre a garota Haru, que é fascinada pelo Reborn. Em meio a isso, Tsuna recebe outra nota ruim na escola e precisa pensar, junto com seus amigos, em uma forma de não repetir de ano.
Justamente quando Tsuna está se adaptando à sua nova vida, o líder delinquente de sua escola, Kyoya Hibari, agora tem como alvo Tsuna. Felizmente para Tsuna, Hibari está mais interessado em lutar contra Reborn.
A casa de Tsuna está bem cheia com seus novos amigos. Isso faz com que Tsuna não consiga tomar café da manhã. Ao ir para a escola com fome, encontra uma barraquinha de comida chinesa. E acaba salvo por um garoto chinês misterioso.
Tsuna combinou de se encontrar cedo com Kyoko, mas acabou esquecendo. Agora ele precisa que Reborn o ajude a chegar na hora! No entanto, ele acaba levando junto com ele Ryohei, irmão de Kyoko e capitão do clube de boxe. Agora Ryohei quer Tsuna no clube!
Tsuna chega em casa e nota um número grande de engravatados. Quando chega em casa, encontra Dino, o chefe da família Cavallone e o último discípulo de Reborn antes de Tsuna. Dino começou como Tsuna, sem querer se tornar chefe e chegou ao sucesso. Tsuna também conseguirá fazer o mesmo?
Tsuna é afligido pela misteriosa Doença da Caveira e vai morrer se não conseguir a cura até o pôr do sol. Reborn está pronto para ajudá-lo e chama do Dr. Shamal da Itália, um mulherengo inveterado. No entanto, ele deixa bem claro que só atende mulheres...
Tsuna esquece o almoço ao sair de casa e sua mãe encarrega Lambo de ir entregar. Mas no caminho, o mesmo pacote do almoço é trocado por um pacote de nitroglicerina de I-Pin, colocando em risco toda a escola!
Reborn convence Tsuna a confessar seus sentimentos para Kyoko. No entanto ele não consegue fazer isso em um primeiro momento. Ele encontra Haru e ambos saem juntos, mas acabam encontrando Kyoko e as meninas resolvem fazer um programa juntos. Nisso, elas acabam comendo um gyoza misterioso e ficam à beira da morte.
Reborn fortalece as habilidades de Gokudera e Yamamoto através do "programa de fortalecimento", que parece ser mais do que um curso de exercícios. Quando Gokudera descobre que Reborn e Tsuna parecem estar prestando mais atenção em Yamamoto, ele se sente excluído.
Começa um novo ano e Reborn convida a família Vongola e a família Cavallone para participarem de uma competição de ano novo. No entanto, quem perder a competição ficará devendo 100 milhões de ienes para a outra família. E o jogo não começa bem para Tsuna...
