Esta série recria as façanhas de Peter Parker, um garoto que é picado por uma aranha radioativa e passa a ter superpoderes, tornando-se o Homem-Aranha.
O cientista Adrian Toomes fica irritado com Norman Osborn por ter ridicularizado seu projeto de voo automático, então ele se torna o Abutre, ele fará de tudo para que Norman se arrependa de te-lo ridicularizado e o Homem-Aranha tentará impedi-lo a qualquer custo.
Um cientista chamado Max Dillon sofre um acidente com enguias elétricas e se torna o Electro, ele vai tentar se vingar a todo custo de Curt Connors.
Peter Parker e o Homem-Aranha devem aprender a ter suas próprias escolhas quando as decisões tomadas pelo Dr. Curt Connors transformam o mentor de Pete em O Lagarto.
Enquanto Peter Parker resiste em assumir a responsabilidade de ajudar tia May a pagar as contas, Montana, o Big Man's Enforcer - torna-se o impressionante Shocker ao cumprir sua responsabilidade: eliminar o Espetacular Homem-Aranha.
Por ordem do Rei do Crime, Flint Marko e introduzido a uma experiência que o transforma no Homem-Areia, então o Homem-Aranha terá que detê-lo.
Alex O'Hirn, antigo comparsa do Homem-Areia se torna o Rino e por ordem do Rei do Crime, vai destruir o Homem Aranha.
Um novo inimigo chamado Duende Verde com as características de usar um planador, ter uma voz esquisita e ter uma máscara de orelhas grandes aparece e agora o Homem-Aranha terá que acabar com ele antes que o mesmo destrua a cidade.
Após uma experiência mal-sucedida, o Dr.Otto Octavius se sente traído e quase mata Norman Osborn por ter dito que não aceitava homens fracos em sua organização de super-vilões, mas é impedido pelo Homem-Aranha, que ajuda a salvá-lo, e logo se nomeia Dr. Octopus e planeja destruir a Oscorp por te-lo enganado.
É noite de Halloween e o Duende Verde preparou uma armadilha para o Homem-Aranha e para o Rei do Crime.
A Gata Negra tenta roubar o Simbiote e ao tentar impedi-la, o Homem-Aranha acaba levando a culpa.
Electro liberta os outros vilões da prisão e juntos, tentam destruir o Homem-Aranha.
Peter descobre que o Simbionte está mudando a sua personalidade e tenta tirá-la a todo custo, entrando em uma batalha dentro de sua própria mente.
O Simbionte se funde a Eddie Brock e juntos se tornam Venom.
Um novo vilão chamado Mysterio surge e o Homem-Aranha terá que acabar com a "magia" dele.
Kraven, o Caçador está na cidade para caçar o Homem Aranha, mas, quando ele se funde ao sangue de um felino, o Homem Aranha terá que impedi-lo de destruir Nova York e matar o Cabeça de Teia. No final do episódio, Kraven aceita trabalhar para o Planejador Mestre.
No Natal, o Sexteto Sinistro se reconstitui com dois novos vilões: Mysterio e Kraven. Tudo que eles querem para o Natal é o Homem-Aranha morto. Enquanto isso, o Dr.Octopus tenta se livrar da sua identidade de vilão.
O Planejador Mestre rapta Gwen Stacy para forçar Capitão Stacy para conseguir o chip que da acesso a todos os computadores do mundo. Ao tentar impedi-lo, o Homem-Aranha descobre que o Planejador Mestre é na verdade o Dr.Octopus.
É volta as aulas e o Homem-Aranha terá que impedir mais uma vez o Homem-Areia de destruir um petroleiro. Enquanto isso, Eddie Brock tenta pegar o Simbionte de volta.
Venom está de volta e agora ele quer revelar a identidade do Homem-Aranha para toda a cidade de Nova York.
Venom consegue o que queria e agora o Homem-Aranha terá que destruí-lo de uma vez por todas.
O Cabeça de Martelo e uma nova vilã chamada Silver Sable disputam uma caixa com as chaves da cidade de Nova York, pois o Cabeça de Martelo quer que sejam do Rei do Crime, enquanto Silver Sable quer que sejam de seu pai, o Silverman. Ao mesmo tempo, o Homem-Aranha se une ao Rino para impedi-los.
O Homem-Aranha encontra um grupo de supervilões,. Enquanto isso, a vida de Peter Parker não está muito melhor.
O Cabeça de Martelo convoca uma reunião no Dia dos Namorados na tentativa de se tornar o novo Rei do Crime. Mas quando os outros vilões descobrem a verdade, começa uma guerra de gangues que o Homem-Aranha terá que impedir.
O irmão de Liz Allan acidentalmente se torna o Magma e, como não consegue controlar seus poderes, É forçado pelo Duende Verde a matar o Homem-Aranha e tenta destruí-lo, sem sucesso. Como parte dos planos do Duende Verde.
O Homem-Aranha é enviado a prisão para testar seu novo sistema de segurança, mas quando Rino e os outros vilões descobrem a presença do Homem-Aranha na prisão, eles vão tentar mata-lo a todo custo, tudo isso graças ao Duende Verde.
O Duende Verde está dominando a cidade e agora o Homem-Aranha terá que acabar com ele de uma vez por todas, enquanto Peter terá que decidir entre Gwen e Liz. No final, o Homem-Aranha descobre a verdadeira identidade do Duende Verde: Norman Osborn.
